A tirozin-kináz

Mi az a tirozin-kináz?

A tirozin-kináz egy specifikus enzimcsoport, amely funkcionálisan a protein-kinázokhoz van hozzárendelve biokémiai szempontból. A protein-kinázok reverzibilisen (a fordított reakció lehetősége) foszfátcsoportokat visznek át a tirozin aminosav OH-csoportjába (hidroxilcsoport). A foszfátcsoport egy másik fehérje tirozinjának hidroxilcsoportjába kerül.

Ezen ismertetett reverzibilis foszforilezés révén a tirozin-kinázok döntően befolyásolhatják a fehérjék aktivitását, ezért fontos szerepet játszhatnak a szignál transzdukciós útvonalakban. Különösen terápiásán, például az onkológiában, a tirozin-kinázok funkcióját használják a gyógyszerek célpontjaként.

A feladat és a funkció

A tirozin-kinázokat először fel kell osztani membránhoz kötött és nem membránhoz kötött tirozin-kinázokra, hogy megértsük működésüket.
A membránhoz kötött tirozin-kinázoknak saját protein-kináz-aktivitásuk lehet, a kináz-funkció a sejtmembránon lévő receptor komplex részeként aktiválódik.Ellenkező esetben a membránhoz kötött tirozin-kinázok funkcionálisan kapcsolódhatnak a receptor komplexhez, de nem lokalizálhatók benne közvetlenül. A tirozin-kináz és a receptor kötést hoz létre, amelyen keresztül egy bizonyos jel a receptoron keresztül továbbadódik a kináznak.

Nem membránhoz kötött tirozin-kináz esetén ez vagy a citoplazmában, vagy a sejt magjában található. A tirozin-kinázok különböző példái megnevezhetők a kapcsolódó funkcióval rendelkező szerkezeti kialakítástól függően. A membránhoz kötött tirozin-kinázok példái az inzulin-, az EGF-, az NGF- vagy a PDGF-receptorok. Ez azt mutatja, hogy a jel kaszkádjai a tirozin-kinázok segítségével létfontosságú folyamatok az emberi testben.
Az étkezéssel összefüggésben a hasnyálmirigy inzulin felszabadulását az inzulinreceptor szabályozza. Az EGF-receptor specifikus kötőhelyekkel rendelkezik több ligandumhoz, amelyek közül említést érdemel az EGF vagy a TNF-alfa. Fehérje ligandumként az EGF (epidermális növekedési faktor) kiemelkedő szerepet tölt be növekedési faktorként (sejtproliferáció és differenciálódás). A TNF-alfa viszont az emberi test egyik legerősebb gyulladásos markere, és fontos diagnosztikai szerepet játszik a gyulladás diagnosztizálásában.
A PDGF viszont a trombociták (vérlemezkék) által felszabadított növekedési faktor, amely sebzáródást vált ki, és a jelenlegi kutatások szerint hozzájárul a pulmonalis hipertónia kialakulásához is.
A nem membránhoz kötött tirozin-kinázok példái az ABL1 és a Janus kinázok.

Elvileg egy bizonyos információval ellátott jelkaszkád mindig ugyanazon a sztereotip módon halad a tirozin-kináz esetében. Először is, egy megfelelő ligandumnak kötődnie kell egy receptorhoz, amely általában a sejtek felszínén helyezkedik el. Ez a kapcsolat általában a ligandum és a receptor egybefüggő fehérjeszerkezetén keresztül jön létre (lock and key elv) vagy a receptor bizonyos kémiai csoportjaihoz (foszfát-, szulfátcsoportok stb.) Való kötődés révén. A kötés megváltoztatja a receptor fehérje szerkezetét. Különösen a tirozin-kinázok esetében a receptor homodimereket (két azonos fehérje alegységet) vagy heterodimert (két különböző fehérje alegységet) alkot. Ez az úgynevezett dimerizáció a tirozin-kinázok aktiválódásához vezethet, amelyek, mint már fent említettük, közvetlenül a receptorban vagy a receptor (a sejt belseje felé irányított) citoplazmatikus oldalán helyezkednek el.

Az aktiválás összekapcsolja a receptor tirozin-maradékainak hidroxilcsoportjait a foszfátcsoportokkal (foszforilezés). Ez a foszforilezés felismerési helyeket hoz létre az intracellulárisan lokalizált fehérjék számára, amelyek később hozzájuk kötődhetnek. Ezt meghatározott szekvenciákon (SH2 domének) keresztül teszik meg. A foszfátcsoportokhoz való kötődés után nagyon bonyolult szignálkaszkádok indulnak ki a sejtmagban, ami viszont foszforilációhoz vezet.

Meg kell jegyezni, hogy a fehérjék aktivitása mindkét irányban befolyásolható a tirozin-kinázok foszforilezésével. Ezek egyrészt aktiválhatók, másrészt inaktiválhatók is. Látható, hogy a tirozin-kináz aktivitás egyensúlyhiánya a növekedési faktorral összefüggő folyamatok túlstimulálásához vezethet, ami végül lehetővé teszi a testsejtek szaporodását és dedifferenciálódását (a sejt genetikai anyagának elvesztése). Ezek a daganat fejlődésének klasszikus folyamatai.
A tirozin-kinázok hibás szabályozó mechanizmusai szintén meghatározó szerepet játszanak a diabetes mellitus (inzulinreceptor), az arteriosclerosis, a pulmonalis hipertónia, a leukémia bizonyos formái (különösen a CML) vagy a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kialakulásában.

Itt mindent megtudhat a témáról: Daganatos betegségek.

Mi a tirozin-kináz receptor?

A tirozin-kináz receptor membrán alapú receptor, azaz a sejtmembránban lehorgonyzott receptor, szerkezetileg transzmembrán komplex receptor. Ez azt jelenti, hogy a receptor áthúzza az egész sejtmembránt, és van extra- és intracelluláris oldala is.
A specifikus ligandum az extracelluláris oldalon lévő receptorhoz, az alfa alegységhez kötődik, míg a receptor katalitikus központja az intracelluláris oldalon, a β alegységen helyezkedik el. A katalitikus központ az enzim aktív területét képviseli, ahol specifikus reakciók zajlanak le.
Mint már fent említettük, a receptor szerkezete általában két fehérje alegységből (dimerekből) áll.

Az inzulinreceptor esetében például a két alfa alegység megköti az inzulin ligandumot. A ligandumkötés után a foszfátcsoportok (úgynevezett foszforilezés) specifikus tirozin maradványokhoz (hidroxilcsoportok) kötődnek. Ez generálta a receptor tirozin-kináz aktivitását. A következőkben a sejten belül további szubsztrátfehérjék (például enzimek vagy citokinek) aktiválhatók vagy inaktiválhatók a megújult foszforilezés útján, ezáltal befolyásolva a sejtek proliferációját és differenciálódását.

Mi az a tirozin-kináz inhibitor?

Az úgynevezett tirozin-kináz-inhibitorok (szintén: tirozin-kináz-inhibitorok) viszonylag új gyógyszerek, amelyek specifikusan kezelhetők a hibás tirozin-kináz-aktivitás kezelésében. Kemoterápiás szerekként vannak besorolva, és az 1990-es évek végén és a 2000-es évek elején származnak. Különböző generációkba sorolhatók és felhasználhatók rosszindulatú betegségek kezelésében.

Funkcionálisan a specifikus folyamatok megakadályozhatók a kiegyensúlyozatlan tirozin-kináz aktivitásokkal. Elvileg itt négyféle hatásmechanizmus lehetséges. Az ATP-vel való versengés mellett a receptor foszforilező egységéhez, a szubsztráthoz vagy alloszterikusan az aktív centrumon kívüli kötődés is lehetséges. A tirozin-kináz inhibitorok hatását az EGF-receptorhoz való kötődés és a tirozin-kinázok enzimatikus aktivitásának ezt követő gátlása váltja ki.

A kórtörténetet tekintve az imatinib hatóanyag, mint tirozin-kináz inhibitor, felfedezése kiemelkedő pozíciót ért el. Kifejezetten krónikus myeloid leukémia (CML) esetén alkalmazzák, ahol elnyomja a tirozin kináz aktivitást, amelyet egy kromoszóma-fúzió kórosan hoz létre (Philadelphia kromoszóma a 9. és 22. kromoszóma fúziójával).
Az elmúlt években számos más tirozin-kináz gátlót fejlesztettek ki. A jelenleg létező 2. generáció körülbelül tíz tirozin-kináz-gátlót tartalmaz.

A témáról itt olvashat bővebben:

• Célzott kemoterápia tirozin-kináz inhibitorokkal
• Krónikus mieloid leukémia.

Mely jelzésekre használják őket?

A tirozin-kináz inhibitorokat különféle rosszindulatú betegségek esetén alkalmazzák. Az imatinibet különösen krónikus myeloid leukémia esetén alkalmazzák. További lehetséges felhasználási lehetőségek a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), az emlőrák és a vastagbélrák.

A tirozin-kináz inhibitorok nagyon szelektív támadási mechanizmusa miatt általában jobban tolerálhatók, mint a hagyományos kemoterápiás szerek. Ennek ellenére itt mellékhatásokra is számítani kell részletesen.

További információ: Tüdőrák.